- 2022-10-11 08:09:00
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近日，《Combination of oral STING agonist MSA-2 and anti-TGF-β/PD-L1 bispecific antibody YM101: a novel immune cocktail therapy for non-inflamed tumors》發(fā)表于《Journal of Hematology & Oncology》（中科院一區(qū)，IF: 23.168）期刊，此研究由華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院（以下簡稱武漢同濟(jì)醫(yī)院）腫瘤科吳孔明教授團(tuán)隊(duì)和武漢友芝友生物制藥股份有限公司（以下簡稱友芝友生物）周鵬飛博士團(tuán)隊(duì)共同合作完成。
以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)阻斷藥物在多種癌癥的治療中獲得驚奇的效果，但總體有效率不高是關(guān)鍵的缺陷，而腫瘤的異質(zhì)性和免疫微環(huán)境的多樣性是限制療效的主要的因素。以PD-1/PD-L1抗體為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案有望解決單一靶點(diǎn)有效率低，易產(chǎn)生耐藥性的缺點(diǎn)，是國際研究的前沿。友芝友生物和吳孔明教授課題組聯(lián)合開發(fā)出抗鼠PD-L1和TGF-β雙特異抗體(YM101)，可同時(shí)阻斷PD-1/PD-L1和TGFR2/TGF-β信號(hào)通路，促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞的活化，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，逆轉(zhuǎn)免疫抑制和纖維化，在多種小鼠荷瘤模型中表現(xiàn)出優(yōu)于PD-L1單抗的抗腫瘤效果，但對(duì)低免疫原性的免疫荒漠型（Immune-desert）小鼠腫瘤模型中療效有限。MSA-2是全球首個(gè)口服的干擾素基因刺激因子（STING）激動(dòng)劑，STING 的下游通路可以促進(jìn) APC 細(xì)胞激活和細(xì)胞因子的釋放，從而促進(jìn)T細(xì)胞的啟動(dòng)和募集，激活先天免疫系統(tǒng)。本研究發(fā)現(xiàn)YM101聯(lián)合MSA-2治療方案在免疫豁免型（Immune-excluded）和免疫荒漠型（Immune-desert）腫瘤模型中均取得了優(yōu)異的治療效果。
圖1注：小鼠腫瘤實(shí)驗(yàn)示YM101聯(lián)合MSA-2治療方案擁有更強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)。
腫瘤組織的單細(xì)胞RNA測序分析結(jié)果表明YM101聯(lián)合MSA-2治療方案顯著地增強(qiáng)小鼠體內(nèi)T，NK和DC細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)。
圖2注：單細(xì)胞組學(xué)數(shù)據(jù)顯示：聯(lián)合治療有效的重塑了腫瘤免疫微環(huán)境，增加了多種類型的T細(xì)胞亞群的豐度。
此項(xiàng)研究進(jìn)一步證實(shí)了YM101對(duì)TGF-β高表達(dá)類型腫瘤的治療效果，同時(shí)極大的拓寬了YM101抗腫瘤譜。基于TGF-β/ PD-L1雙抗體的聯(lián)合療法也極有可能成為解決目前已有免疫治療耐藥的全新解決方案，具有很大的臨床意義和轉(zhuǎn)化價(jià)值。
迄今關(guān)于TGF-β/PD-L1雙抗體我司已發(fā)表了3篇文章，分別從YM101單藥的作用機(jī)制，以及聯(lián)合治療方向進(jìn)行了研究，揭示了YM101抑制TGF-β和PD-L1的雙通路協(xié)同機(jī)制，并進(jìn)一步揭示了YM101聯(lián)合治療顯著增強(qiáng)抑瘤效果，為TGF-β/PD-L1雙抗體臨床方案的設(shè)計(jì)提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。
雙特異性抗體是當(dāng)前新藥研發(fā)的風(fēng)口，國內(nèi)外各大制藥公司均在此領(lǐng)域重點(diǎn)布局。友芝友生物通過多年的不懈努力，成功建立了具有國際自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的YBODY®和CHECKBODY™雙抗體研制技術(shù)平臺(tái)。目前友芝友生物已有四個(gè)藥物（M802，M701，Y150，Y101D）獲得中美臨床批件并開展臨床試驗(yàn)，其中基于CHECKBODY™平臺(tái)構(gòu)建的TGF-β/PD-L1雙抗體正在開展I期臨床。
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